Das 1674 erstmals urkundlich erwähnte Kaisermühlen (damals noch lautend auf „Hof- und Kaisermühlen“) gehörte ursprünglich zu Stadlau. Der Name bezieht sich auf die damals dort ansässigen Mühlenbesitzer und Schiffer, deren Schiffmühlen sich am Kaiserwasser, einem Arm des damaligen Donauverlaufs, befanden. Auch auf dem Wappen Kaisermühlens ist eine Schiffmühle abgebildet.

Kaisermühlen befand sich bis 1875 am rechten Ufer des Hauptarmes der damals noch unregulierten Donau. Hier wohnten vor allem die Betreiber der namensgebenden Schiffmühlen, aber auch Flößer und Fischer. 1830 wurde im Bereich des heutigen Gänsehäufel eine Dampfschiffstation errichtet, wodurch Kaisermühlen an wirtschaftlicher Bedeutung gewann. Bei der Eingemeindung im Jahr 1850 wurde Kaisermühlen aufgrund seiner Lage ein Teil des neuen 2. Wiener Gemeindebezirkes Leopoldstadt.

Seit der Donauregulierung von 1870 bis 1875 befindet sich nun Kaisermühlen am linken Ufer der Donau. Die Schiffmühlen ließen sich an der stehenden „Alten Donau“ (dem früheren Hauptarm) nicht mehr betreiben, außerdem waren sie im Zuge der Industriellen Revolution zunehmend bedeutungslos geworden. Sie verschwanden daher bald. Die Dampfschiffstation musste an das stadtseitige Ufer des neuen Hauptstromes verlegt werden, wodurch für Gastronomen und Fuhrwerker in Kaisermühlen eine wichtige Einnahmequelle wegfiel. Das Ortsgebiet wurde mit „Zinskasernen“ (Mietwohnhäusern mit geringem Standard) verbaut, einige Flächen wurden Industriebetrieben gewidmet.

1898 nahm die Straßenbahn in der Wagramer Straße und über die Reichsbrücke den Betrieb auf; der Rand Kaisermühlens war damit an den öffentlichen Verkehr angebunden. Ab 1899 wurde durch die Schüttaustraße bis zum Schüttauplatz gefahren, wo sich unweit der Brücke zum Gänsehäufel bis 1982 die Endstation der Straßenbahn befand.
In der Zwischenkriegszeit entstanden große Gemeindebauten, unter anderem der Goethehof.

Am 3. September 1982 wurde an der Wagramer Straße die U-Bahn-Station Kaisermühlen eröffnet.

Die Reichsbrücke ist nach wie vor die wichtigste Verbindung Kaisermühlens mit dem Stadtzentrum. Sie entstand von 1872 bis 1876 als „Kronprinz-Rudolf -Brücke“ im Zuge der Donauregulierung. Sie wurde 1937 neu gebaut und nach ihrem Einsturz am 1. August 1976 im Jahr 1980 abermals neu errichtet. Die Brücke erstreckt sich auch über das frühere Überschwemmungsgebiet, auf dem sich heute die in den 1970er bis 1980er Jahren ausgehobene Neue Donau und die dabei entstandene Donauinsel befinden.

Von internationaler Bedeutung ist das umgangssprachlich „UNO-City“ genannte und 1979 errichtete Vienna International Centre mit dem angrenzenden Austria Center Vienna. Im selben Bereich befindet das moderne Büro- und Wohnviertel Donaucity.

Die für ihre auffällige Architektur bekannte Donaucitykirche befindet sich auf dem Areal der Donaucity. Am Schüttauplatz befindet sich die Pfarrkirche Kaisermühlen, die Herz-Jesu Basilika. Die Säulen der im byzantinischen Stil erbauten Basilika stammen aus dem Wiener Ringtheater, das am 8. Dezember 1881 abgebrannt ist. Der modern und schnörkellos gestaltete Glockenturm wurde erst 1966/67 neben die Kirche gebaut. Beide Kirchen wurden bis 30. September 2016 von der römisch-katholischen Ordensgemeinschaft der Salvatorianer betreut, die hier auch das Pflegeheim „HAUS PATER JORDAN“ betreiben.

Seit 29. November 2015 bildet die Pfarre Kaisermühlen mit der Gemeinde der Donaucitykirche und der Pfarre Bruckhaufen den Entwicklungsraum  "An der Alten Donau". Pfarrer in Kaisermühlen ist seit 1. Oktober 2016 Mag. Gottfried Klima. Die Donaucitykirche ist eine Rektoratskirche der Pfarre Kaisermühlen;  verantwortlicher Rektor ist seit 1. Oktober 2016 Dr. Ewald Huscava, Pfarrer von Bruckhaufen ist seit 1. Jänner 2011 Dr. Richard Tatzreiter.